Γιος του βασιλιά της Εύβοιας Ναυπλίου και της Ησιόνης ή της Κλυμένης, σύγχρονος του Οδυσσέα. Εξαίρετος γιατρός, ποιητής και αστρονόμος, ήταν επίσης γνωστός για την ευφυΐα και εφευρετικότητά του.

Σε αυτόν αποδίδονται διάφορες εφευρέσεις όπως οι φάροι και η ναυτιλία γενικότερα, τα μέτρα και τα σταθμά, η τακτοποίηση του χρόνου σε ώρες, μέρες και μήνες, διάφορα παιγνίδια και στρατηγήματα όπως οι κύβοι (ζάρια), καθώς και η προσθήκη ορισμένων γραμμάτων στο Ελληνικό αλφάβητο.

Αξίζει να αναφερθεί ότι το κάστρο του Παλαμηδίου στο Ναύπλιο από αυτόν πήρε το όνομά του.