Τον 5ο αιώνα μ.Χ., διαφάνηκε η αίρεση του Νεστορίου, Πατριάρχη Κωνταντινουπόλεως. Η διαπίστωση της κακοδοξίας του Νεστορίου σημειώθηκε όταν ο νομικός Ευσέβιος, εντόπισε στα λεγόμενα του Αναστασίου (συγκέλου του Νεστορίου), αιρετικές δοξασίες, οι οποίες αφορούσαν στο πρόσωπο της Θεοτόκου. Ο Αναστάσιος δεν αποδεχόταν τον όρο «Θεοτόκος» και αντ’ αυτού, παρόντος του Νεστορίου, εισηγείτο τον όρο «ανθρωποτόκος». Ο Νεστόριος, ωστόσο, για να μην προκληθεί θύελλα αντιδράσεων, εισηγήθηκε να χρησιμοποιείται ο ηπιότερος όρος «Χριστοτόκος», μη δεχόμενος έτσι την υποστατική ένωση των δύο φύσεων στο πρόσωπο του Χριστού, όπως τη διερμήνευε ο Άγιος Κύριλλος (βλέπε 9 Ιουνίου και 18 Ιανουαρίου), ο οποίος υπογράμμιζε ότι ο Κύριος προσέλαβε ολόκληρη την ανθρώπινη φύση και πως έγινε αντίδωση ιδιωμάτων, αλλά οι δύο φύσεις παρέμειναν ασύγχυτες και άτρεπτες.

Ο νομικός Ευσέβιος, λαϊκός τότε, μετέπειτα Επίσκοπος Δορυλαίου, κατάγγειλε τον Νεστόριο τόσο στον Αλεξανδρείας Κύριλλο, όσο και στον Ρώμης Κελεστίνο (βλέπε 8 Απριλίου). Τότε, ο Άγιος Κύριλλος απέστειλε δύο επιστολές στον Νεστόριο, στις οποίες αποφαινόταν για τον όρο Θεοτόκος τον Ιούλιο ή Αύγουστο του 429 μ.Χ. την πρώτη και Ιανουάριο ή Φεβρουάριο του 430 μ.Χ. τη δεύτερη. O Νεστόριος, εν τω μεταξύ, ήδη είχε γράψει δύο επιστολές στον Πάπα Ρώμης, στην προσπάθειά του να συγκαλυφθεί. Επειδή, όμως, το προκείμενο θεολογικό ζήτημα ήταν δύσβατο για τον Κελεστίνο δεν ανταποκρίθηκε, καταρχάς, στον Νεστόριο. Θεώρησε φρονιμότερο να στείλει σχετική επιστολή στον Αλεξανδρείας με διάφορα ερωτήματα, υπογραμμίζοντας ότι «πάνυ ἐσκανδαλίσθησαν», από τις θέσεις του Νεστορίου. Ο Κύριλλος απάντησε στην επιστολή του Πάπα Ρώμης, επίσης, με επιστολή, με την οποία κοινοποιούσε προς τον «συλλειτουργό» Κελεστίνο (και σε άλλους) τη χριστολογία, όπως ο ίδιος (Κύριλλος) τη διερμήνευε, εξηγούσε την πλάνη του Νεστορίου και ανακοίνωνε τις προθέσεις του για επιβολή ακοινωνησίας στον αιρεσιάρχη. Ακόμη, ο Κύριλλος προτρέπει τον Κελεστίνο να φροντίσει ώστε «δώσομεν ἀφορμᾶς τοῦ πάντας μία ψυχῄ καί μία γνώμῃ στῆναι καί ἐπαγωνίσασθαι τῇ ὀρθῄ πίστει πολεμουμένῃ». Ο Κελεστίνος απάντησε στον Κύριλλο ότι συμφωνεί μαζί του και αναγνωρίζει πως η θεωρία του Νεστορίου είναι αιρετική. Ωστόσο, δεν μπορούσε να υπεισέλθει στα βαθύτερα νερά του εν λόγω θεολογικού ζητήματος, γι’ αυτό και περιορίστηκε να τονίσει ότι πρόκειται για πρόβλημα που αφορά στη γέννηση του Χριστού. Εξάλλου και στην απαντητική του επιστολή προς τον Νεστόριο, επιπλήττει τον αιρεσιάρχη, αλλά δεν τού ορίζει ακριβώς και τι πρέπει να πιστεύει. Επιπλέον, ο Κελεστίνος έδωσε ψήφο εμπιστοσύνης στον Αλεξανδρείας Κύριλλο, καθιστώντας τον στο θέμα αυτό αντιπρόσωπο της Ρώμης. Με το γεγονός αυτό, κρίνουμε, ότι ο Άγιος Κελεστίνος αναγνώρισε έμμεσα πρωτείο αλήθειας στον Άγιο Κύριλλο.

Τον Οκτώβριο του ιδίου έτους ο Κύριλλος συγκάλεσε άλλη τοπική Σύνοδο, στο οικείο Πατριαρχείο, η οποία προσυπόγραψε τους «12 αναθεματισμούς» του, παρεκκλίνοντας, έτσι, από τη συμφωνία που είχε συνάψει με τον Ρώμης, για επιβολή μόνο ακοινωνησίας στον Νεστόριο. Κατόπιν, απέστειλε εκτενή συνοδική, δογματικού τύπου, επιστολή στον αιρεσιάρχη, καλώντας τον να αποδεχθεί τους αναθεματισμούς, ουσιαστικά την καθ’ υπόσταση ένωση των δύο φύσεων εν Χριστώ. Όμως, ο Νεστόριος δεν αποδέχτηκε το περιεχόμενο, παρά μόνο τον όρο Θεοτόκος, υπό τις θεολογικές του προϋποθέσεις.

Από το σημείο αυτό, λοιπόν, άρχισε η αντίστροφη μέτρηση για τη σύγκληση της Γ’ Οικουμενικής Συνόδου, αφού το ζήτημα απέβη, πλέον, «σκάνδαλο οικουμενικό».

Αν και ο Ρώμης Κελεστίνος δεν θεωρούσε απαραίτητη την σύγκληση Οικουμενικής Συνόδου, εντούτοις ο Αυτοκράτορας Θεοδόσιος ο Β΄, με τη σύμφωνη γνώμη του Αυτοκράτορα της δύσης Βαλεντινιανού Γ΄, αλλά και του Νεστορίου, ανακοίνωσε τη σύγκλησή της. Με την επιστολή του όριζε την έναρξη των εργασιών της κατά την ημέρα της Πεντηκοστής (7 Ιουνίου του 431 μ.Χ.) στην Έφεσο, ώστε να διαπιστωθεί ποιοι κατείχαν και εξέφραζαν την ορθή πίστη, σε σχέση με την ένωση των δύο φύσεων στο πρόσωπο του Χριστού, αλλά και για να θεραπευτούν και άλλα ζητήματα.

Στην Έφεσο κατέφθασαν εγκαίρως οι Αλεξανδρείας Κύριλλος, Ιεροσολύμων Ιουβενάλιος (βλέπε 2 Ιουλίου) και Κωνσταντινουπόλεως Νεστόριος, όπως και οι πιο πολλοί απ’ αυτούς που είχαν προσκληθεί. Αντιθέτως, είχαν καθυστερήσει οι εκπρόσωποι του Ρώμης Κελεστίνου, λόγω του χειμώνα, καθώς και ο Αντιοχείας Ιωάννης και οι Επίσκοποι της διοικήσεως της ανατολής. Η καθυστέρησή τους οδήγησε στην ακύρωση της πρώτης ημερομηνίας.

Οι εργασίες της Συνόδου άρχισαν, τελικά, στις 22 Ιουνίου του αυτού έτους, προεδρεύοντος του Κυρίλλου Αλεξανδρείας μέσα στην «ἁγίᾳ καὶ μεγάλῃ ἐκκλησίᾳ τῇ καλουμένῃ Μαρίᾳ, προκειμένου τοῦ ἁγίου εὐαγγελίου ἐν τῷ μεσαιτάτῳ θρόνῳ». Συνολικά έλαβαν μέρος 210 Πατέρες.

Ως αυτοκρατορικός εκπρόσωπος παρέστη ο συνεργάτης του Θεοδοσίου Κανδιδιανός, ο οποίος με την έναρξη της 1ης συνεδρίας αποχώρησε, διαμαρτυρόμενος, αφού ο Αντιοχείας Ιωάννης και οι Επίσκοποι της ανατολής, δεν είχαν προλάβει να αφιχθούν. Η Σύνοδος, όμως, συνέχισε κανονικά τις εργασίες της. Μάλιστα, ολοκλήρωσε το ουσιαστικότερο έργο της από την 1η Συνεδρία. Ο Νεστόριος δεν προσήλθε στη Σύνοδο, αν και προσκλήθηκε τρεις φορές.

Όταν έφθασαν οι αντιπρόσωποι του Ρώμης εντάχθηκαν και μετείχαν κανονικά στις εργασίες της Συνόδου από την 2η συνεδρία και εξής. Μάλιστα, ο Κύριλλος παρίστατο και ως ο «διέπων καί τόν τόπον τοῦ ἁγιωτάτου καί ὀσιοτάτου ἀρχιεπισκόπου τῆς ρωμαίων ἐκκλησίας Κελεστίνου».

Η αντίδραση του Αντιοχείας Ιωάννη, εν τω μεταξύ, δεν ήταν ανάλογη. Όταν αφίχθηκε συγκάλεσε στις 27 Ιουνίου παράλληλη σύνοδο, στην οποίαν έλαβαν μέρος οι Επίσκοποι της ανατολικής διοίκησης , προκειμένου να καθαιρέσει τον Αλεξανδρείας Κύριλλο και τον Εφέσου Μέμνονα. Η κανονική Σύνοδος απάντησε κατά την 5η συνεδρία της, επιβάλλοντας στον Αντιοχείας, και τους λοιπούς 38 της παρασυνόδου, ακοινωνησία και αργία μέχρι να μετανοήσουν.

Η οξύτητα των γεγονότων προκάλεσε την επέμβαση του Αυτοκράτορα, ο οποίος έστειλε τον κόμη Ιωάννη, για να μεσολαβήσει προς εκτόνωση της κρίσης. Ο κόμης έφερε μαζί του αυτοκρατορικό γράμμα, που διακήρυσσε ως καθαιρεμένους τον Νεστόριο, τον Αλεξανδρείας Κύριλλο και τον Εφέσου Μέμνονα, τους οποίους και έθεσε υπό περιορισμό, μέχρι να επέλθει συνεννόηση μεταξύ των δύο παρατάξεων στη Χαλκηδόνα. Η επιχείρηση ναυάγησε, γι’ αυτό και ο Αυτοκράτορας επιβεβαίωσε την καθαίρεση του Νεστορίου, τον οποίο και εξόρισε. Ακολούθως, διέκοψε τις εργασίες της Συνόδου και έδωσε εντολή όπως 7 μέλη της κανονικής Συνόδου, μαζί με τους ενδημούντες Επισκόπους της Πόλης, να εκλέξουν και χειροτονήσουν νέο Πατριάρχη. Πράγμα που έγινε την 25ην Οκτωβρίου, οπότε εκλέχθηκε νέος Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως ο Μαξιμιανός (βλέπε 21 Απριλίου).

Ύστερα από διαβουλεύσεις και μεσολαβήσεις η διαφορά μεταξύ του Κυρίλλου Αλεξανδρείας και Ιωάννη Αντιοχείας, γεφυρώθηκε το 433 μ.Χ., με τη λεγόμενη «Ἔκθεση τῶν Διαλλαγῶν», που θεωρείται έργο του Θεοδώρητου Κύρου. Η εν λόγω έκθεση στάλθηκε από τον Ιωάννη Αντιοχείας στον Κύριλλο και αφορούσε στην ενανθρώπηση του Κυρίου, ενώ το περιεχόμενό της έγινε, τελικά, δεκτό από τον Κύριλλο Αλεξανδρείας.

Εν τέλει, η Γ’ Οικουμενική Σύνοδος αποφάσισε: την οριστική καταδίκη του Νεστορίου και της θεωρίας του, επικύρωσε το Σύμβολο της Νικαίας - Κωνσταντινουπόλεως και καταδίκασε τις αιρέσεις του πελαγιανισμού και των μεσσαλιανών.

Η Σύνοδος ασχολήθηκε και με θέματα Κανονικού Δικαίου. Κατά την 7η συνεδρία της (πιθανόν κατά την 31η Ιουλίου 431 μ.Χ.), η οποία ως φαίνεται, εκ των διασωθέντων Πρακτικών, ήταν η τελευταία, έγινε ανάγνωση «λιβέλλου» που υποβλήθηκε από τον Αρχιεπίσκοπο Κωνσταντίας Ρηγίνο. Ο Αρχιεπίσκοπος Ρηγίνος, που συνοδευόταν από τους Επισκόπους Κουρίου Ζήνωνα και Σόλων Ευάγριο, επικαλέστηκε ανάμιξη του Αντιοχείας στις χειροτονίες των Επισκόπων της Κύπρου (ACO 1, 1, 7, σελ. 118-122). Η Σύνοδος αποφάσισε να κατοχυρώσει - επικυρώσει, την ήδη ισχύουσα και αναγνωρισμένη, από την ίδρυσή της, αυτοτέλεια και ανεξαρτησία της Εκκλησίας της Κύπρου [Ο όρος «αυτοκέφαλος» δεν υπάρχει στα πρακτικά της Συνόδου. Τον όρο διαχειρίζεται ο Θεόδωρος ο Αναγνώστης, προκειμένου να ορίσει μονολεκτικά την απόφαση της Συνόδου (P.G. 86, 184)]. Έτσι τερμάτισε τις βλέψεις του Πατριάρχη Αντιοχείας, ο οποίος αξίωνε εναρμόνιση των εκκλησιαστικών ορίων με τα πολιτικά και διοικητικά όρια.

«Ἡ ἅγια Σύνοδος εἶπε», λοιπόν, «πρᾶγμα παρὰ τοὺς ἐκκλησιαστικοὺς θεσμοὺς καὶ τοὺς κανόνας τῶν ἁγίων Πατέρων καινοτομούμενον, καὶ τῆς πάντων ἐλευθερίας ἁπτόμενον, προσήγγειλεν ὁ θεοσεβέστατος συνεπίσκοπος Ρηγίνος καὶ οἱ σὺν αὐτῶ εὐλαβέστατοι ἐπίσκοποί της Κυπρίων ἐπαρχίας Ζήνων καὶ Εὐάγριος. Ὅθεν, ἐπειδή, τὰ κοινὰ πάθη μείζονος δεῖται τῆς θεραπείας, ὡς καὶ μείζονα τὴν βλάβην φέροντα, καὶ μάλιστα εἰ μηδὲ ἔθος ἀρχαῖον παρηκολούθησεν, ὥστε τὸν ἐπίσκοπόν της Ἀντιοχέων πόλεως τὰς ἐν Κύπρῳ ποιεῖσθαι χειροτονίας, καθᾶ διὰ τῶν λιβέλλων καὶ τῶν οἰκείων φωνῶν ἐδίδαξαν οἱ εὐλαβέστατοι ἄνδρες, οἱ τὴν πρόσοδον τὴ ἁγία Συνόδω ποιησάμενοι, ἔξουσι τὸ ἀνεπηρέαστον καὶ ἀβίαστον οἱ τῶν ἁγίων ἐκκλησιῶν τῶν κατὰ τὴν Κύπρον προεστῶτες, κατὰ τοὺς κανόνας τῶν ὁσίων Πατέρων καὶ τὴν ἀρχαίαν συνήθειαν, δὶ ἑαυτῶν τὰς χειροτονίας τῶν εὐλαβεστάτων ἐπισκόπων ποιούμενοι. Τὸ δὲ αὐτὸ καὶ ἐπὶ τῶν ἄλλων διοικήσεων καὶ τῶν ἁπανταχοῦ ἐπαρχιῶν παραφυλαχθήσεται, ὥστε μηδένα τῶν θεοφιλέστατων ἐπισκόπων ἐπαρχίαν ἑτέραν, οὐκ οὖσαν ἄνωθεν καὶ ἐξ ἀρχῆς ὑπὸ τὴν αὐτοῦ ἢ γοῦν τῶν πρὸ αὐτοῦ χεῖρα καταλαμβάνειν· ἀλλ’ εἰ καὶ τὶς κατέλαβε καὶ ὑφ’ ἑαυτὸν πεποίηται βιασάμενος, ταύτην ἀποδιδόναι· ἶνα μὴ τῶν Πατέρων οἱ κανόνες παραβαίνωνται, μηδὲ ἐν ἱερουργίας προσχήματι, ἐξουσίας τῦφος κοσμικῆς παρεισδύηται, μηδὲ λάθωμεν τὴν ἐλευθερίαν κατὰ μικρὸν ἀπολέσαντες, ἢν ἠμὶν ἐδωρήσατο τῷ ἰδίῳ αἵματι ὁ Κύριος ἠμῶν Ἰησοῦς Χριστός, ὁ πάντων ἀνθρώπων ἐλευθερωτής. Ἔδοξε τοίνυν τὴ ἁγία καὶ οἰκουμενικὴ Συνόδω σώζεσθαι ἑκάστη ἐπαρχία καθαρὰ καὶ ἀβίαστα τὰ αὐτὴ προσόντα δίκαια ἐξ ἀρχῆς καὶ ἄνωθεν, κατὰ τὸ πάλαι κράτησαν ἔθος, ἄδειαν ἔχοντος, ἑκάστου μητροπολίτου τὰ ἴσα τῶν πεπραγμένων πρὸς τὸ οἰκεῖον ἀσφαλὲς ἐκλαβεῖν. Εἰ δὲ τὶς μαχόμενον τύπον τοῖς νῦν ὠρισμένοις προκομίσοι, ἄκυρον τοῦτον εἶναι ἔδοξε τὴ ἁγία πάση καὶ οἰκουμενικὴ Συνόδω» (ACO 1, 1, 7, σέλ. 122). Ο Βαλσαμών αναφέρει πως «παλαιὸν πάντες οἱ τῶν ἐπαρχιῶν μητροπολίται αὐτοκέφαλοι ἤσαν καὶ ὑπὸ οἰκείων συνόδων ἐχειροτονοῦντο».

Αξίζει να σημειωθεί ότι η Σύνοδος της Εφέσου δεν διατύπωσε κανόνες. Από τα πρακτικά και δύο επιστολές της, όμως, σχηματίστηκαν συνολικά εννέα κανόνες, οι οποίοι περιελήφθηκαν στις κανονικές συλλογές της Ορθόδοξης Εκκλησίας. Ο 8ος κανόνας, που αφορά ιδιατέρως στην Εκκλησία της Κύπρου, σχηματίστηκε από τα πρακτικά της 7ης Συνεδρίας.

Στη συνέχεια, το έτος 478 μ.Χ., ο Αρχιεπίσκοπος Κυπρου Ανθέμιος μετά από όραμα εντόπισε τον τάφο και το τίμιο λείψανο του Αποστόλου Βαρνάβα· «Βαρνάβα τοῦ Ἀποστόλου τὸ λείψανον εὑρέθη ἐν Κύπρῳ ὑπὸ δένδρον κερατέα, ἔχον ἐπὶ τοῦ στήθους τὸ κατὰ Ματθαῖον εὐαγγέλιον, ἰδιόγραφόν του Βαρνάβα. Ἐξ ἢς προφάσεως καὶ περιγεγόνασι Κύπριοι, τὸ αὐτοκέφαλον εἶναι τὴν κατὰ αὐτοὺς μητρόπολιν καὶ μὴ τελεῖν ὑπὸ Ἀντιόχειαν» (P.G. 86, 184), σημειώνει ο Θεόδωρος Αναγνώστης.

Ο Ανθέμιος πρόσφερε το εν λόγω Ευαγγέλιο στον Αυτοκράτορα του Βυζαντίου Ζήνωνα. Ο Αυτοκράτορας, και εις ένδειξη εκτίμησης, παραχώρησε τρία αυτοκρατορικά προνόμια στον (εκάστοτε) Αρχιεπίσκοπο Κυπρου: 1. να υπογράφει με κιννάβαρι (κόκκινο μελάνι), 2. να φέρει πορφυρούν μανδύα κατά τις ιεροτελεστίες και 3. να κρατεί αντί επισκοπικής πατερίτσας το αυτοκρατορικό σκήπτρο. Με την ενέργειά του επικύρωσε ξανά το Αυτοκέφαλο της Εκκλησίας Κύπρου, υπογραμμίζοντας ότι η Εκκλησία της Κύπρου είναι Αποστολική, γι’ αυτό δικαιούται να είναι και Αυτοκέφαλη.

Την αυτοκεφαλία της Εκκλησίας της Κύπρου επικύρωσε αργότερα και τοπική Σύνοδος το 488 μ.Χ. στην Κωνσταντινούπολη, αφού ο Πατριάρχης Αντιοχείας εξακολουθούσε να αμφισβητεί την απόφαση της Γ' Οικουμενικής Συνόδου.

Τέλος, τα αυτοκρατορικά προνόμια και το Αυτοκέφαλο επικύρωσε και η Πενθέκτη Οικουμενική Σύνοδος το 692 μ.Χ., επίσης, στην Κωνσταντινούπολη. Επιπρόσθετα, μαλίστα, παραχωρήθηκε στον Αρχιεπίσκοπο Κύπρου το δικαίωμα να συγκαλεί Μείζονα Σύνοδο.

Σε ό,τι αφορά την Εκκλησία της Κύπρου η κατάταξη στα Δίπτυχα, μετά την Πενθέκτη Οικουμενική Σύνοδο, είχε διαμορφωθεί ως εξής: Ρώμης, «μετ’ εκείνον υπάρχοντα» και «των ίσων απολαύειν πρεσβείων» (με τον Ρώμης) ο Κωνσταντινουπόλεως, Αλεξανδρείας, Αντιοχείας, Ιεροσολύμων και ακολούθως της Κύπρου.

Θείῳ Πνεύματι, ἐν τῇ Ἐφέσῳ, συνεκρότησαν, Σύνοδον Τρίτην, οἱ θεοφόροι Πατέρες καὶ ἅγιοι, καὶ Νεστορίου ἑλόντες τὴν αἵρεσιν, τὴν Θεοτόκον σαφῶς ἀνεκήρυξαν· οὓς ὑμνήσωμεν, συμφώνοις ᾠδαῖς καὶ ᾄσμασι, δοξάζοντες Χριστὸν τὸν πολυέλεον.